Medicamentos con efecto incretina para el tratamiento de diabetes tipo 2: Se confirma buena impresión inicial, pero, ¿resultarán completamente confiables?

Los fármacos con efecto incretina se han desarrollado como una nueva opción terapéutica para el control de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este efecto se produce con análogos sintéticos del péptido similar al glucagón 1 (AGLP-1) o inhibidores de su catalizador natural, la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4). Gracias a estos mecanismos, pueden aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa, reducir el vaciamiento gástrico y la secreción inapropiada de glucagón. Estos medicamentos ofrecen efecto similar al de otros antidiabéticos en control glucémico, menor riesgo de hipoglucemia y mayor espectro clínico para su uso. Pero pese a una posible disminución de mortalidad cardiovascular, se espera mayor información sobre su seguridad en términos de mortalidad por cualquier causa. 

En general, la comparación frente a placebo en experimentos clínicos aleatorizados parece avalar la seguridad de ambos tipos de agente en términos de eventos cardiovasculares mayores.  Los hazard ratio para mortalidad cardiovascular reportados para algunos AGLP-1 fueron favorables (0.87, IC95% 0.78-0.97 para liraglutida 1 y 0.74, IC95% 0.58-0.95 2 para semaglutida) o neutros (1.02, IC95% 0.89 -1.17 con lixisenatida 3). Por otra parte, los IDPP4 tampoco parecen asociarse a incremento de eventos cardiovasculares 4-6. Sin embargo, se reportó una preocupante excepción en el estudio SAVOR TIMI 534, que evaluó el IDPP4 saxagliptina. Este estudio reportó un incremento estadísticamente significativo de hospitalizaciones por falla cardíaca (3.5% vs 2.8%) y una mortalidad por todas las causas numéricamente mayor (5.1% vs. 4.6%, análisis por protocolo). 

Para evaluar la consistencia de este hallazgo que encendió las alarmas, Liu y col produjeron un meta-análisis sobre el impacto del uso de estos agentes en mortalidad por cualquier causa. Este trabajo incluyó 189 estudios (n=155.145, 3.888 muertes), de los cuales 134 incluían pacientes con riesgo cardiovascular conocido (126 en poblaciones de bajo riesgo y 8 de alto riesgo). El 92.4% de las muertes fueron registradas por 6 grandes ensayos clínicos (LEADER1, SUSTAIN2 y ELIXA3 que evaluaron AGLP1, y TECOS6, SAVOR-TIMI 534 y EXAMINE5 evaluando IDPP4). 

El análisis agregado descartó un exceso de mortalidad por cualquier causa asociado a la terapia con efecto  incretina vs placebo (OR=0.96, IC95%: 0.90–1.02). Sin embargo, el tipo de agente utilizado puede implicar diferencias clínicamente importantes. Mientras en pacientes tratados con IDPP-4 no se identificó una diferencia comparado con placebo (6.1 vs 6.0%, OR=1.02, IC95% 0.91-1.14)7, en pacientes tratados con AGLP-1 se identificó una reducción de la mortalidad por todas las causas (7.0 vs 7.8 %, OR=0.89, IC95% 0.80 -0.99). La meta-regresión múltiple (que incluyó factores como riesgo cardiovascular de base o longitud del seguimiento, entre otros) confirmó una diferencia estadísticamente significativa por el tipo de agente utilizado (p<0.001 para la interacción). De esta manera, aunque el tratamiento con ninguna de las dos familias se asoció con mayor mortalidad, el uso de AGLP-1 mostró beneficio en este sentido. 

La mayor fortaleza de estos resultados deriva de la inclusión de gran cantidad de eventos en estudios con bajo riesgo de sesgo. Otro importante aporte de este estudio fue la confirmación de la gran consistencia de los hallazgos entre los diferentes estudios, no desfavorables para IDPP4 e incluso positivos para AGLP-1. No obstante, debe señalarse que el tiempo de seguimiento en los estudios incluidos podría verse como insuficiente (hasta 3.8 años en los estudios de mayor tamaño). Aunque sería improbable un cambio en la dirección del efecto, hace falta documentar el impacto de este tipo de tratamiento a largo plazo. De otra parte, esta revisión se circunscribe a mortalidad. Dado el alto potencial de prescripción hacia el futuro, se requiere conocer los efectos de estos agentes otros desenlaces también de importancia clínica (V.g. hospitalizaciones, cáncer, etc.). 

RECADO:  Una revisión sistemática de gran tamaño descartó un impacto adverso sobre la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fármacos con efecto incretina. El estudio, que incluyó cerca de 4000 eventos, identificó diferencias por el tipo de agente utilizado (neutro para IDPP4, benéfico para AGLP-1). La consistencia observada en los experimentos clínicos incluidos hicieron ver como aislados los resultados adversos de un estudio que motivó la revisión. Disipada esta duda, la terapia basada en incretinas es una prometedora opción. Tiene efecto similar a metformina sobre el control glucémico, con ventajas sobre ella como el control del peso y la menor incidencia de hipoglucemia. Sin embargo, por su alto costo, en tanto se expande la información sobre su seguridad, se mantendría en el futuro próximo como terapia segunda línea.

Equipo Editorial:

Colaboradores invitados: 

Residentes de Medicina Interna UNAB 

• Myriam Vanessa Rueda Galvis (desarrollador) 

• José Ricardo Assaf 

• Julián Alonso Navas  

• Leidy Samara Pinilla 

• Jennifer Sandoval 

Unidad de Síntesis y Transferencia del Conocimiento (USTC)

• Anamaría Muñoz Psic.

• Custodio Ruiz Bedoya MD

• Juan Carlos Villar MD, MSc, PhD (Editor)

REFERENCIAS

1. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB, LEADER Steering Committee, LEADER Trial Investigators . N Engl J Med. 2016;375(4):311. Epub 2016 Jun 13. 

2. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T, SUSTAIN-6 Investigators  N Engl J Med. 2016;375(19):1834. Epub 2016 Sep 15. 

3. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC, ELIXA Investigators N Engl J Med. 2015;373(23):2247.

4. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I, SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators N Engl J Med. 2013;369(14):1317. Epub 2013 Sep 2. 

5. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F, EXAMINE Investigators N Engl J Med. 2013;369(14):1327. Epub 2013 Sep 2. 

6. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR, TECOS Study Group N Engl J Med. 2015;373(3):232. Epub 2015 Jun 8. 

7. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Liu J, Li L, Deng K, Xu C, Busse JW, Vandvik PO, Li S, Guyatt GH, Sun X  BMJ. 2017;357:j2499. Epub 2017 Jun 8.

 

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