¿Son las comorbilidades una barrera para usar metformina en diabetes tipo 2? Nueva información extiende las fronteras para prescripción

Desde hace más de una década, la metformina ha sido consistentemente recomendada como terapia de primera línea para el manejo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (1). Comparada con agentes equivalentes en el control glucémico, sobresale por su tolerabilidad, bajo riesgo de hipoglucemia y efecto neutro sobre el peso. Más importante aún, comparada con otros antidiabéticos orales (ADO) ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular (2), razón principal que mantiene su vigencia. 

A pesar de sus virtudes, su aprobación inicial vino con una precaución para su uso en pacientes con condiciones que pudieran favorecer la acidosis láctica (3). La restricción derivó de este riesgo asociado al uso de fenformina, otra biguanida retirada del mercado por ésta razón en 1976. Por la probabilidad de un efecto de clase, la agencia para la regulación de medicamentos de Estados Unidos (FDA) había limitado su uso en pacientes con  insuficiencia renal, cardiaca o hepática (4). No obstante esta medida, se ha observado que 20-30% de pacientes que reciben metformina en EEUU tienen alguna de estas comorbilidades (5). Esto sugiere una percepción mayor de seguridad en la práctica, más allá de la alerta en su etiquetado para su prescripción. 

En respuesta a varias reclamaciones legales ciudadanas (6), la FDA ha liberado progresivamente éstas restricciones. Basado en datos de seguridad de estudios observacionales, la agencia ha venido aprobando su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o aquellos con enfermedad renal crónica (ERC) moderada, definida como Tasa de Filtración Glomerular (TFG) >30 ml/min (7). La necesidad de informar mejor esta medida motivó un estudio de reciente publicación (8). 

Se trató de una revisión sistemática de ensayos clínicos o estudios observacionales de pacientes con DM2 y las comorbilidades de interés. Para su inclusión, estos estudios debían comparar pacientes que recibieran o no metformina y reportar desenlaces cardiovasculares mayores. Los autores aplicaron a los estudios incluidos una escala validada para evaluar la presencia de sesgos y  utilizaron el sistema GRADE para calificar la calidad general de la evidencia. 

En éste meta análisis de 17 estudios observacionales (6, 11 y 3 estudios para pacientes con ERC, ICC o insuficiencia hepática crónica [IHC], respectivamente), el uso de metformina se asoció con menor mortalidad por cualquier causa en los tres escenarios clínicos. Ésta reducción fue del 22% (IC95% 4%-37%) en pacientes con ERC y también de 22% (IC95%  13%-29%) en pacientes con ICC. En tanto, si bien los datos en pacientes con IHC fueron más escasos, el único estudio incluido que reportó este desenlace (con riesgo bajo de sesgo, n= 250) mostró también una reducción de 57% (IC95% 24%-78%). Este resultado fue similar en los diferentes estadios de la IHC. 

Respecto a desenlaces intermedios, en un estudio de pacientes con ERC (n=1.644) la metformina, comparada con gliburide o insulina se asoció con un riesgo 6-8 veces menor de hipoglucemia. En cuatro de los estudios incluidos de pacientes con ICC (n=26.510) el uso de metformina se asoció a una reducción del 13% de reingresos hospitalarios. Y en esta misma población, el efecto sobre mortalidad de causa cardiovascular (n=6.468) fue una reducción del 23%. En este último caso el efecto agregado no resultó suficientemente preciso, incluyendo la posibilidad del no beneficio.  

Si bien se trata de una revisión sistemática conducida con rigor, el cuerpo de evidencia que nutre este  análisis fue considerado como de baja calidad o con insuficiente información. Tal valoración se debió a diversas limitaciones de los estudios incluidos (confusión por indicación, cointervenciones no registradas y contaminación), así como a la elevada heterogeneidad estadística. 

Con todo y estas limitaciones, hay algunas razones que dan confianza en los resultados: La consistencia en la dirección hacia el beneficio para diferentes eventos y el tamaño significativo del efecto sobre desenlaces muy relevantes clínicamente. Además, los diferentes análisis de sensibilidad arrojaron en cada situación resultados similares a los efectos agregados, lo que da robustez a los resultados. Si bien debe continuarse la observación en el largo plazo incluyendo estas nuevas poblaciones, sería improbable que nuevos estudios modifiquen la dirección del efecto observado. 

Esta revisión de alta calidad logra el cometido de informar resultados más allá de la información ofrecida por los estudios individuales. Además de reforzar los beneficios ya conocidos de la metformina en el manejo de pacientes con DM2, estos resultados permiten expandir su radio de aplicación. Ahora la prescripción de metformina a pacientes con DM2 y comorbilidades frecuentes como ERC, ICC e IHC se dará en un marco de mejor información y confianza. 

A pesar que las debilidades de la evidencia acumulada, estos resultados validan los recientes cambios en el etiquetado del medicamento por la FDA. Esta revisión debe alentar a los clínicos a reunir los datos existentes para informar mejor sus decisiones en poblaciones con menos representación en estudios individuales. De esta manera puede llegarse, como en este caso, a revertir una alerta basada principalmente en fundamentos fisiopatológicos no confirmados. 

RECADO: El beneficio clínico de la metformina como medicamento de primera línea en diabetes mellitus tipo 2 se extiende a pacientes con comorbilidades comunes, como enfermedad renal crónica moderada (TFG > 30ml/min), insuficiencia cardíaca o hepática. Este nuevo marco de información debería aumentar la franja de población con DM2 tratada con metformina en Colombia. Situaciones como estas demuestran que el estudio continuado de intervenciones en salud puede llevar a cambiar conductas tradicionalmente aceptadas sin mayor confirmación. 

Equipo Editorial: Unidad de Síntesis y Transferencia del Conocimiento (USTC) 

• Custodio Ruiz Bedoya (Desarrollador)

• Juan Carlos Villar MD, MSc, PhD 

• Ana María Muñoz Psic

REFERENCIAS

1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015. 

2. Bolen S, Tseng E, Hutfless S, Segal JB, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes Medications for Adults with Type 2 Diabetes: An Update. Comparative Effectiveness Review no. 173. Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality; 2016.

3. Misbin RI. The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes. Diabetes Care. 2004. 

4. DailyMed. Metformin hydrochloride boxed warning. May 2013. Accessed at https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=b8004451-... on 6 October 2015. 

5. Tuot DS, Lin F, Shlipak MG, Grubbs V, Hsu CY, Yee J, et al; CDC CKD Surveillance Team. Potential impact of prescribing metformin according to eGFR rather than serum creatinine. Diabetes Care. 2015. 

6. Lipska KJ, Flory JH, Hennessy S, Inzucchi SE. Citizen petition to the US Food and Drug Administration to change prescribing guidelines: the metformin experience. Circulation. 2016. 

7. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. 8 April 2016. Accessed at www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm on 16 June 2016.

8. Crowle M., Diamantidis C., McDuffie J., et al. Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease. Ann Intern Med. 2017. 

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